本项目简介
试验方案名称：注射用莱古比星单药治疗晚期恶性实体瘤患者的Ⅰa期临床试验
申办方：上海亲合力生物医药科技股份有限公司
研究类型：单中心、开放的Ia期临床试验
病例数：Ia期：样本量估算约为11-30例
机理：莱古比星在肿瘤微环境中能够被肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞所高度表达的天冬酰胺肽链内肽酶（AEP）激活，并释放阿霉素等活性物质。阿霉素是一种广范应用于肉瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、胶质瘤、骨转移瘤、前列腺癌等实体瘤的化疗药物。莱古比星在肿瘤微环境集聚释放阿霉素的特点，减少了阿霉素在正常组织和血液中的暴露量，增加了肿瘤部位的暴露量，从而实现降低毒副作用，提高临床疗效。AEP在破骨细胞前期细胞和破骨细胞内高度表达，在局部集聚释放的阿霉素有杀伤肿瘤细胞、破骨细胞、以及抑制阻断感觉神经（明显减轻骨痛）的作用。因此莱古比星是一个广谱的抗肿瘤药物，尤其是伴有骨转移和骨痛的。阿霉素TACE（经导管动脉化疗栓塞术)治疗是经动脉或静脉内导管将塞物有控制地注入到病变器官的供应血管内，使之发生闭塞，中断血供，以期达到阿霉素化疗药物局域化治疗的目的，是早中期肝癌治疗的核心手段。莱古比星是肿瘤局域化激活释放阿霉素的药物，在肝癌原位免疫治疗模型中，莱古比星具有抑制肝癌生长的作用，出现原位肿瘤块消失的现象。
适应症：1.用于治疗乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌、前列腺癌、肝癌均有效。2.对膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌及头颈部癌亦有效。3.对胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤、多发性骨髓瘤及黑色素瘤也有一定疗效。
研究入选标准
1）年龄18-75周岁（含两端），性别不限；
2)组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗；
3)根据RECIST1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶；
4)ECOG体力评分0-1分；
5)预计生存时间3个月以上；
6)有充分的器官功能：
7)有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少3个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7天内的血或尿妊娠试验必须为阴性；
8)受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。
研究排除标准
1)首次给药前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：
亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；
口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰
期内（以时间长的为准）；
有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内；
曲妥珠单抗为首次使用研究药物前6个月内。
2)既往曾接受过多柔比星或其他蒽环类药物治疗；
3)首次给药前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；
4)首次给药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；
5)首次给药前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；
除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短
期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。
6)既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE5.0等级评价≤1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）；
7)具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组；
8)首次给药前1周内存在活动性感染，且需要系统性抗感染治疗者（不适用于肝炎病毒感染，参照第9条）；
9)活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒滴度＞拷贝/ml或IU/ml）；丙型肝炎病毒感染（HCV-RNA高于检测下限）；允许除干扰素以外的预防性抗病毒治疗。对于HCC患者，乙型肝炎病毒滴度＞拷贝/ml或0IU/ml方排除；
10)免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性；
11)有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传
导阻滞等；
首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒
中或其他3级及以上心脑血管事件；
美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级，或有其他研究者判断具有高
风险的结构性心脏病；
临床无法控制的高血压；
任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长
QT综合症、长QT综合症家族史或一级亲属中有小于40岁发生无法解释的猝死、使用任何已知可延长QT间期的伴随药物
12)临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组；
13)已知有酒精或药物依赖；
14)已知有酒精过敏史；
15)精神障碍者或依从性差者；
16)妊娠期或哺乳期女性；
17)妊娠研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。
患者受益
研究过程中，申办者将免费提供研究药物，承担患者所做的研究方案中所规定的相关检查（包括但不限于血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心梗指标/心衰指标检测、妊娠检查、感染性疾病标志物、十二导联心电图、超声心动图、CT或MRI等）的费用。合计约元/人。
根据患者随访的次数给予交通费补贴元/次。如患者因研究药物使用和/或样本采集需要而入住病房，根据患者住院天数给予住院费补贴元/天。药代动力学和药效的血样采集中，每个采血点将给予元的采血营养补助。合计约元/人。
毒副作用
临床前研究结果显示：莱古比星组呈现出的毒性反应类型与市售对照品阿霉素一致，在同等剂量水平下，莱古比星安全性明显优于市售对照品阿霉素，最大耐受剂量为市售对照品阿霉素的10倍。
项目联系人
许春伟