任红魏来侯金林演讲（李自强整理赖荣陶审修）
如何阻止肝纤维化的进展？抗纤维化治疗是否已经能让我们看到曙光？由华夏肝病学联盟主办，上海现代中医药股份有限公司协办的《华夏肝病学院肝纤维化进修学院》先后邀请了来自重庆医院的任红教授为我们讲述了病毒性肝炎相关肝纤维化肝硬化的治疗，清华大学医院的魏来教授讲述了非病毒性肝炎相关肝纤维化肝硬化的治疗以及从湖北抗疫归来的南方医院侯金林教授讲述了肝纤维化的终点评估和新药治疗，几位教授一起为我们分享了病毒性及非病毒性肝炎相关肝纤维化的治疗和药物研究现状。
魏来教授指出：肝纤维化是肝脏在受到各种内因或外因损伤后，机体在修复过程中，纤维结缔组织在肝脏组织内过度沉积的一种可逆的病理现象。在病因的刺激下肝脏Kupffer细胞释放促进肝星状细胞（HSC）激活的因子，促进HSC细胞活化进而导致胞外基质的过度沉积。这个过程中HSC的激活至关重要，一旦HSC激活后自分泌启动，肝纤维化就会进入到一个主动的进展过程（图1）。
图1肝纤维化形成的病理机制
关于肝纤维化治疗的终点评估的一些方法，侯金林教授介绍道：无论是抗病毒治疗还是抗纤维化治疗，都需要对肝组织纤维化程度进行评分。目前评估抗纤维化疗效的金标准仍然是治疗前后相匹配的肝活检。早期通过病理特征的描述以及之后的半定量积分分期描述，不同的病理学家分期结果会有一定的人为误差，可利用CPA或qFibrosis等方法进行全定量评估，但是距离临床实践应用还有一定距离。肝炎-肝硬化-肝癌是一个连续的动态过程，抗肝纤维化需要多种指标来评估肝纤维化治疗过程中的动态变化。而对于肝硬化患者，不同患者纤维化逆转情况是不一样的。肝硬化的治疗影响肝脏的疾病进展，影响肝癌的发生。了解肝脏疾病进展的状态，对于肝纤维化的治疗有极大帮助。一项“十一五”重大专项大样本随机对照临床研究，通过“配对肝活检+系列肝硬度无创检测”，前瞻性地评估肝纤维化逆转的研究，利用有创和无创检测相结合评估肝纤维化的逆转，经过2年的治疗，61%患者实现了肝纤维化的逆转。但是肝活检临床上开展有局限性，因此利用无创诊断方法代替有创，如肝脏硬度扫描是具有前景的检测手段，弹性扫描可以体现肝脏纤维化的程度，同时也可以体现转氨酶动态变化的情况（图2）。图2抗病毒治疗前后肝硬度值与病理纤维化评分和转氨酶的相关性
侯金林教授和魏来教授都同时指出，逆转纤维化甚至早期肝硬化的新药研发主要集中在非酒精性脂肪性肝病。研究中国亚组的数据显示，获得病毒学应答可降低肝脏相关疾病进展及肝癌（HCC）发生率。同样的，多项注册临床研究包括丙肝患者的相关研究显示抗病毒治疗过程中纤维化发生逆转。侯教授认为肝纤维化的治疗评估可以减少肝癌的发生，如果治疗的时间足够长，病例数足够大，那么把肝癌作为治疗的终点、减少肝癌的发生也是抗纤维化新药未来研究非常重要的目标。然而抗纤维化新药总体来讲，因为病理过程复杂、靶点多、疗效差、评价难、投入大，导致目前临床上并无良好的抗纤维化的西药。对于抗纤维化治疗靶点的一些新药，人体中未证实有降低肝纤维化的作用，潜在的抗纤维化药物疗效目前正在评估中。包括吉利德的anti-LOXL2未能在人体中证实有抗纤维化作用，ASK1inhibitor以及CCR2/CCR5拮抗剂II期临床试验良好，但III期结果不佳。奥贝胆酸已获得批准用于临床PBC的治疗，目前主要开展了NAFLD/NASH的随机临床试验，前期临床试验数据显示NASH缓解无变化，抗纤维化作用相比对照组能够实现纤维化的逆转。图3潜在的抗纤维化药物及其治疗靶点
任红教授介绍了肝纤维化在慢性病毒性肝病进展及结局中的重要意义，是各种慢性肝病最后走向肝硬化的必经之路，而肝硬化是直接导致慢性肝病患者死亡的最重要的原因，研究显示部分丙型肝炎（HCV）患者获得持续病毒学应答（SVR）12周后，肝纤维化分期达到F2及以上和肝硬度数值仍然是预测肝癌（HCC）发生风险的重要指标，即使抗病毒治疗成功后，有进展性肝纤维化使其发生肝癌的风险显著提高。所以追求肝硬化和肝纤维化的治疗，使其不再向前发展甚至逆转对于阻止肝癌的发生是有重要意义的。图4抗肝纤维化在慢性肝病进展及结局中具有重要意义
同时任教授指出：肝纤维化与肝硬化是连续动态的过程，纤维化程度会影响慢性病毒性肝病的治疗效果和最终结局。尽早地干预可减轻纤维化、肝硬化的程度，延缓/逆转病毒性肝病向终末期肝病进展。因此慢性肝病的治疗，特别是防止终点临床事件的发生，抗纤维化是非常重要的一个环节。我们治疗的目标是追求肝纤维化能够停止进展，甚至实现肝硬化或肝纤维化逆转，抗纤维化在慢性肝病的进展和结局中具有非常重要的意义。长期来看抗纤维化治疗可以减少肝硬化并发症，提高肝硬化患者生存率，延长患者生存时间，提高患者生活质量。抗病毒治疗的重要性已毋庸置疑，抗病毒是基础治疗，病因治疗是必须的，但多项研究证明：抗病毒治疗能够有效改善肝纤维化，但效果欠佳。而“双抗”治疗能够带给慢性病毒性肝炎患者更多获益，抗病毒治疗联合抗纤维化治疗可更好地实现慢性病毒性肝病的治疗目标。遗憾的是目前临床上还没有真正意义的抗纤维化西药，虽然有很多药物进入临床研究，还没有完全证明其抗纤维化的作用。中药由于作用靶点较多，作用机制复杂，有可能在肝纤维化的治疗上带来希望。魏来教授谈到在非病毒性肝病中尚无有效逆转肝纤维化的治疗药物，对于非酒精性脂肪性肝病，多靶点的新药正在临床实验中，而酒精性肝病至今尚缺乏疗效确切且可被推荐用于酒精性肝炎的治疗药物，戒酒是最重要的手段。自身免疫性肝病主要是利用免疫抑制剂，早发现早治疗，改善患者预后，延长生存期，改善生活质量，目前尚无根治措施。对于非病毒性肝病的抗纤维化治疗，如任教授所说，病因治疗是阻断和逆转肝纤维化的重要方法，早期积极治疗可阻止或延缓肝纤维化的进展。遗憾的是目前为止更多的是阻断或停滞纤维化的发展，很多非病毒性肝病尚无有效逆转肝纤维化的病因治疗药物。因此，在病因治疗受限的情况下，怎样抑制疾病进展至肝硬化甚至肝癌呢？对于非酒精性脂肪性肝病的治疗目标，《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（年修订版）》指出脂肪性肝炎和纤维化程度都能显著改善，至少要达到减轻纤维化而脂肪性肝炎不加剧，或NASH缓解而纤维化不加重。奥贝胆酸是最接近临床获得批准用于NASH治疗的药物，现批准用于原发性胆汁性胆管炎使用熊去氧胆酸治疗不佳的患者的二线药物。虽然奥贝胆酸能够显著减轻NASH患者纤维化程度，但是该药对脂质代谢有不良影响。相关的其他药物如侯教授所说，仍然没有能够用于临床抗纤维化的药物。而酒精性肝病患者常伴有肝纤维化的病理改变，故应重视抗肝纤维化的治疗，即使戒酒之后，肝脏炎症、纤维化仍然存在，同样至今尚缺乏疗效确切且可被推荐用于酒精性肝炎的治疗药物。对于自身免疫性肝病（AIH）治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝衰竭的发生，延长患者的生存周期和提高患者的生存质量。熊去氧胆酸是目前唯一被国际指南推荐用于治疗PBC的一线药物，但仍有40%的患者会出现疾病的进展，甚至发展成肝硬化，因此对于这部分患者寻求其他的治疗方法。有发表的文章表明，熊去氧胆酸联合中药扶正化瘀治疗PBC的临床观察研究显示能够显著提高PBC患者治疗应答率，且随治疗时间延长改善更加显著。对于中药联合抗病毒治疗逆转纤维化，三位教授均提到一项中西医结合的国家传染病重大专项十二五计划课题：一项涉及慢乙肝肝硬化（Ishak评分≥F5）患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，扶正化瘀片联合恩替卡韦片治疗乙型肝炎肝硬化的结果显示单纯的抗病毒治疗可以改善纤维化，但是难以全面阻断纤维化进展，联合扶正化瘀之后能够提高纤维化的逆转率，治疗48周肝硬化逆转率64.6%，比对照组（单用ETV组）高14.6%，组间有显著差异性。另一项已发表的临床研究表明，病因治疗联合扶正化瘀抗纤治疗能显著增加肝硬化患者的长期生存率，“双抗”治疗有望带来更好的肝组织学转归。侯教授指出：在减少肝脏疾病的进展基础上加用扶正化瘀到底能否提高疗效，特别是肝纤维化的改善和肝组织学炎症的改善，还需要进一步更大的临床研究来验证，中成药走向国际需要举世公认的高等级循证医学证据。
内容转自《华夏肝脏病学联盟》预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇