杨洲,傅斌生
摘要
肝移植是治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）导致的相关终末期肝病的最有效手段。但是由于肥胖、代谢综合征等不良因素的影响，肝移植术后NAFLD的复发率很高。近年来，国内、外对NAFLD相关终末期肝病肝移植取得了一定的治疗进展。本文从NAFLD及肝移植治疗NAFLD等方面的研究进展进行综述。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）分为单纯性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH），NAFL是指肝脏出现脂肪变性，NASH是指肝脏出现小叶炎症和肝细胞肿胀。NAFLD的发生、发展大多是由于营养过剩及其并发症，例如中心性肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良等引起的[1-2]。代谢综合征等疾病在肝移植受者体内持续存在，导致肝移植术后NAFLD的复发率高达88%，其中约25%的患者会发展为晚期纤维化[3]。然而，对于肝移植术后NAFLD复发、纤维化进展和临床病程仍知之甚少。尽管对NAFLD相关终末期肝病患者而言，肝移植取得了一定的治疗进展，但是此类患者存在一定的移植风险，且面临移植前后的诸多挑战，因此需要重视NAFLD以及肝移植在NAFLD治疗中的价值和地位。
1非酒精性脂肪性肝病1.1流行病学NAFLD的全球发病率约为25.0%，亚洲国家发病率约为27.4%[4]。在中国，NAFLD的发病率逐年增加，在年至年为18.2%、年至年为20.0%、年至年为20.9%。虽然我国NAFLD的发病率低于发达国家，但其仍达到了流行病学程度。最近一项荟萃分析显示，18岁以上中国人的NAFLD发病率为20.09%，男性发病率约为女性的2倍，并且随着时间的推移呈上升趋势[5]。随着肥胖等危险因素的增加，其流行程度也在逐渐增加[5]。至少20%的肥胖成人或儿童以及5%的超重人群存在NAFLD[4]。
全球的肥胖、2型糖尿病和代谢综合征患者数量均以惊人的速度增长，从而导致NASH的发病率增加。在年至年之间，美国NASH患者数量增加了%[6]。研究发现NAFLD是美国和其他发达国家最常见的肝病类型，NASH发病率在亚洲约为6.67%，而在北美约为29.85%[7]。一项调查也表明NAFLD患者中有51.3%是肥胖患者，而在NASH患者中81.8%为肥胖患者，说明肥胖的人更容易患NASH[8]。
1.2危险因素营养过剩和胰岛素抵抗是NAFLD发生的主要危险因素，其次还有遗传因素、代谢综合征、肠道菌群等[2]。在过去的20年中，许多亚洲国家由于城市化，人民的生活方式发生变化，形成了久坐的生活方式进而导致了营养过剩。世界卫生组织年全球卫生观察站数据显示NAFLD发病率与既定的体质量指数（bodymassindex，BMI）之间有很强的相关性，随着BMI增加而增加[4]。NAFLD患者的BMI较高，增加了肝移植与临床失代偿的风险，同时患者体内的体液滞留和脂肪分布的可变性降低了BMI作为确定肝移植候选资格的权重[9]。代谢综合征被认为是一种胰岛素抵抗综合征，包括葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、中心性肥胖、血脂异常和高血压。一项关于代谢综合征与NAFLD的研究发现，NAFLD患者的代谢综合征发生率较高，并且高脂血症和高血糖显示出与NAFLD很强的正相关[10]。
1.3诊断肝脏活组织检查（活检）仍是诊断NAFLD的金标准，由于其具有侵入性，因此该技术不太被患者接受[1]。同时因为仅采集少量的肝脏标本，不能代表整个肝脏的实际状况，使其结果存在较大偏差，因此时常出现低估患者病情的情况[11]。可疑NAFLD患者的血清丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）持续升高，并且超声或CT检查会显示脂肪变性。同时，还可以使用影像学技术检测肝脏，根据未增强的腹部CT计算肝/脾CT值，且肝CT值40Hu或肝/脾CT值比0.9表示存在肝脂肪变性[12]。
2肝移植治疗非酒精性脂肪性肝病肝移植增长最快的病因是NAFLD。随着全球乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）疫苗接种覆盖率的不断提高，以及有效控制或根除慢性病毒性肝炎的有效疗法的出现，使得乙型病毒性肝炎（乙肝）的发病率逐渐降低。在导致肝硬化、肝细胞癌（肝癌）等疾病病因中，NAFLD的比例则不断增加。尤其是在美国，因NAFLD继发肝癌肝移植的患者人数增加了近4倍，占肝癌肝移植的13.5%[8]。一项研究表明，到年估计将有万美国人患有NAFLD，其中20%预计会发展为肝硬化或肝癌，同时因为抗病毒药用于治疗丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）患者，由慢性肝炎发展为肝癌的发生率将下降，届时，NAFLD将会成为肝移植的主要适应证[6]。由于肥胖、代谢综合征等危险因素增加，导致NAFLD的发病率上升，预计到年，失代偿性肝硬化和肝癌的发病率将分别增加%和%，死亡人数将增加%，因此NAFLD及所致的终末期肝病患者需要进行肝移植的数量逐渐增加[13]。
一项单中心肝移植数据库分析发现，NASH患者的晚期肝癌发生率比酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）、HCV和其他疾病患者均较高，NASH患者的肝癌发生率高达53.7%，而ALD、HCV和其他疾病导致肝癌发生率分别为31.2%、47.7%和34.5%，因此NASH患者的肝癌发生率更高，进展更快。与非NASH队列相比，患者的总体生存率没有差异，这显示肝移植仍然是NASH最可行的治疗选择[14]。一项使用美国国家数据库的研究也发现，与其他原因导致的肝癌相比，NASH相关肝癌具有较少的高危肿瘤特征，因此肝移植是治疗NASH的有效方法[15-17]。年亚太NAFLD工作指南准则指出，NASH肝硬化肝移植的适应证与其他终末期肝病相同。
2.1术前治疗生活方式（包括饮食习惯和体育锻炼等）改变是治疗NAFLD的基石，体质量减轻≥10%可以使NAFLD消退，并且可以改善肝纤维化。最适合NAFLD的饮食方式是低脂肪、低碳水化合物或地中海饮食，特别是地中海饮食，由于食物所含热量减少，并能为患者很好吸收，因此即使不减轻体质量也可以减少肝脏中的脂肪[18]。Gelli等[19]研究发现，接受饮食干预（基于地中海饮食），脂肪变性等级≥2级的患者明显好转。一项随机对照试验也发现，在NAFLD中，长期的生活方式干预可产生抗肥胖作用，并减轻肝功能异常和脂肪变性[20]。
肥胖是NAFLD的主要危险因素，日益影响着肝移植的结果[21]。年关于NASH相关终末期肝病的国际肝移植共识声明指出，仅1~3级肥胖症不构成肝移植的禁忌证。但在存在合并症的情况下，尤其是糖尿病合并症时，强烈建议对患者进行严格的筛选，必要时需进行减肥手术。尽管病态肥胖患者的减肥术后并发症发生率较高，但减肥手术在病态肥胖患者中是可行和有效的，目前袖胃切除术是首选方法[22]。一项研究发现，术后12个月%的患者逆转或减少了脂肪变性或脂肪性肝炎的分期，证明腹腔镜袖胃切除术可用于NAFLD，以防止其发展为肝硬化[23]。由于NASH患者通常年龄较大，并且常存在肥胖和糖尿病等代谢性危险因素，导致更易患脑血管疾病（cerebrovasculardiseases，CVD）和慢性肾病，肝移植术中、术后病死率升高，因此对于NASH肝硬化患者，在肝移植术前必须进行详细的心血管评估[17]。
2.2预后NASH肝移植受者的生存率与其他病因肝移植受者相似[16]，NASH肝移植受者总的病死率为31%，而肝移植术后5、10、15年的生存率分别为86%、71%、51%[24]。一项关于青年NASH患者肝移植的研究发现，尽管术后1、3、5年生存率良好，但该人群的长期预后欠佳，只有58.2%（/）的患者在首次肝移植术后随访终点仍存活，同时还有11.5%的年轻患者需要进行再次肝移植，其中1/3是由于NASH复发[25]。但一项研究表明，在多变量Cox比例风险模型中，NASH患者比HCV患者的移植后生存率更高[22]。
NAFLD患者的死亡原因主要是心血管疾病、代谢综合征等并发症。一旦代谢综合征和心血管疾病发展恶化，患者预后变差，并可能发展为肝癌[3]。NASH肝移植后，代谢综合征和相关的肝外合并症仍会在受者体内持续存在。因此，NAFLD肝移植受者仍有NAFLD复发的风险[24]。一项研究发现肝移植术后NAFLD复发与代谢综合征密切相关，同时会伴有胰岛素抵抗。在术后1~5年的随访期内，NAFLD肝移植受者的复发率为30%~60%。同时一项对27例肝移植术后的NASH或隐源性肝硬化受者的研究报道显示，肝移植术后5年NAFLD复发率为%[10]。一项对NASH相关性肝硬化肝移植受者长期结果的研究中发现，NAFLD的复发率为88.2%，且NASH的复发率达41.2%。大多数患者有1级脂肪变性，而少数患者有2级和3级脂肪变性。大多数患者没有纤维化，但20.6%的患者有桥接纤维化[10]。一项单中心研究发现，肝移植受者的病态肥胖对肝脏移植物和受者长期存活率产生不良影响[21]。一项关于肥胖对肝移植生存影响的荟萃分析显示，BMI不会影响受者的生存，但是，在对相似病因的肥胖和非肥胖肝移植受者分析，发现肥胖受者的生存期较差，且具有NASH病史合并代谢综合征的患者体质量都有增加的趋势[26]。
2.3复发治疗肝移植受者术后易复发NAFLD，占所有患者的88%[3]。在年国际肝移植协会NASH共识会议上指出：（1）应避免体质量增加，并促进体质量减轻，这是控制代谢综合征的首要干预措施；（2）应将免疫抑制作用降至最低，在某些情况下应改为对特定代谢综合征影响较小的药物；（3）选择用于治疗代谢综合征的药物时应考虑药物间相互作用和肾功能不全。同时指出肝移植术后代谢综合征的治疗应始终从预防开始，如果饮食和生活方式干预失败，则可以寻求医学或外科手术干预[27-28]。胃肠细菌的平衡破坏是NASH的危险因素，通过微生态药物可抑制肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α和增强脂联素来改善NAFLD患者的肠道微生态系统，可调节血糖、脂质代谢和保护肝脏免受NAFLD损害[25]。同时发现NAFLD患者口服含有omega-3脂肪酸的多菌株活性益生菌混合物，每日1次，连续服用8周，可以减少肝脏脂肪、改善血脂及代谢状况并减少慢性全身性炎症状态[18]。
3展望肝移植是治疗NAFLD相关终末期肝病最有效的方法。由于肥胖、代谢综合征等不良因素的影响，肝移植术后NAFLD的复发率很高。经过数十年的研究，对解决NAFLD肝移植相关问题有了显著进展，这为减少肝移植术后NAFLD复发、减缓纤维化进展提供了希望。目前营养过剩、胰岛素抵抗及久坐的生活方式是NAFLD发生发展及复发的主要影响因素。保持良好的饮食习惯和坚持体育锻炼，将在一定程度上减少肥胖的流行，降低NAFLD的发病率，同时对降低肝移植术后NAFLD复发率、减缓纤维化进展具有重要作用。
作者单位：
医院
肝脏外科暨肝移植中心
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