导读
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种进行性肝病，其特征是在无过量饮酒的情况下肝甘油三酯(HTGC)含量增加。NAFLD包括脂肪变性(非酒精性脂肪肝，NAFL)、脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)、纤维化和最终的肝硬化。它与代谢综合征(肥胖、2型糖尿病和血脂异常)的特征密切相关。非酒精性脂肪肝(NAFLD)相关的遗传因素尚不完全清楚。
全基因组关联研究(GWAS)对我们了解NAFLD发病机制的遗传因素和预后的变异性做出了巨大贡献。迄今为止，大多数GWAS研究采用放射学评估肝甘油三酯含量作为参考表型，因此不能解决脂肪性肝炎或纤维化。
年4月13日，英国纽卡斯尔大学研究者在JournalofHepatology杂志上发表了题为“Genome-wideassociationstudyofnon-alcoholicfattyliverandsteatohepatitisinahistologically-characterisedcohort”的文章，本研究作者描述了一个全基因组关联研究(GWAS)包括组织学特征的NAFLD的全谱。证实了PNPLA3是全基因组水平上NAFLD全组织学谱的危险因素，TM6SF2和HSD17B13对其有重要贡献。PYGO1是一种新的脂肪变性修饰物，提示Wnt信号通路在NAFLD发病机制中的相关性。
本文亮点
1.全基因组关联研究涉及例NAFLD活检和例对照
2.主要分析显示PNPLA3，TM6SF2，HSD17B13和GCKR在全基因组范围内具有重要意义
3.脂肪变性在LEPR附近和PYGO1附近有显著性
4.除了GCKR外，复制了全基因组重要信号
作者总结了NAFLD病例的临床资料。两组患者均为欧洲白人。两组患者的晚期纤维化(F3或F4期)比例相似(p0.05)，但年龄、BMI、T2DM、性别、NASH发生率等其他指标存在差异。GWAS涉及例欧洲NAFLD病例和例基因匹配的人群对照。病例对照分析在4个位置(染色体(chr)2GCKR/C2ORF16)发现p值为5x10-8的信号;chr4HSD17B13;chr19TM6SF2;chr22PNPLA3)和p1x10-7的其他两个信号(chr1接近LEPR,chr8接近IDO2/TC1)。
随后对例NAFLD患者和例对照组的复制队列进行基因分型，以确认具有全基因组或接近全基因组意义的信号。定量性状脂肪变性、疾病活动度评分、NAS、纤维化的病例分析表明，PNPLA3信号(rs)全基因组与脂肪变性显著相关，纤维化和NAS评分鉴定出一个新的信号(PYGO1rs)，其全基因组意义接近于脂肪变性。NASH的亚组病例对照分析证实了PNPLA3信号。chr1LEPRSNP也显示了这种表型的全基因组意义。考虑到晚期纤维化(F3)亚组，2号、19号和22号染色体上的信号仍具有全基因组的显著性。除了GCKR/C2ORF16，全基因组的显著信号都被复制。
综上所述，这一相对较大的组织学特征为NAFLD病例的GWAS证实了先前报道的相关性，并为四种新的信号提供了证据。更大的元分析可能有助于调查这些新信号的相关性。本研究证实了PNPLA3是全基因组水平上NAFLD全组织学谱的危险因素，TM6SF2和HSD17B13对其有重要贡献。PYGO1是一种新的脂肪变性修饰物，提示Wnt信号通路在NAFLD发病机制中的相关性。
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