非酒精脂肪性肝炎（Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）严重威胁人类的身体健康和生命安全，存在迫切的医疗需求，但目前尚无任何治疗NASH的药物获批上市。本文利用PatentSight、InformaBioMedtraker和ClarivateAnalyticsIntegrity数据库，对NASH治疗领域在研药物现状进行总结，并着重对NASH治疗领域专利情况进行分析。本文上篇主要介绍在研药物。简介非酒精脂肪性肝炎，也称代谢性脂肪性肝炎，主要表现为不明原因的肝内脂肪蓄积，通常伴有炎症和细胞内损伤。在过去20年里，其前驱疾病——非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）的发病率已翻倍，成为导致发达国家和地区的患慢性肝病及肝酶异常的首要原因。据美国国立卫生研究院（NIH）估计，目前美国多达万人，即2%的美国成年人患有NASH；更可怕的是，由于肥胖率上升，肝病专家看到患有这种疾病的患者越来越年轻化。在美国，NASH已成为继慢性丙肝之后美国肝移植的第二大常见原因，预计在年将成为首要原因。NASH是一种以炎症和瘢痕组织为特征的脂肪肝疾病，可导致肝硬化，并且在某些严重情况下可导致癌症。尽管患者人数众多，并可能对生命造成威胁，有着迫切的医疗需求，但美国FDA迄今没有批准过任何治疗此病症的药物。在研药物现状NASH药物市场前景广大，目前尚无任何治疗NASH的药物获批上市。年，德意志银行发布的一份报告指出，全球NASH治疗药物市场的规模到年预计将超过亿美元。EvaluatePharma则预测全球NASH药物的市场规模在年可达到亿美元。据InformaBioMedtraker数据库（检索日期：年9月24日），目前处于各研发阶段的NASH在研药物共76个，其中处于临床Ⅲ期的在研药物有5个（表），临床Ⅱb期有0个，临床Ⅱ期有28个。虽然NASH药物可供选择的靶点多，众多研发企业也一直在做不懈的努力，但当前仍没有任何治疗NASH的药物获批。目前该领域比较领先的是吉利德的Selonsertib（GS）、Genfit公司的Elafibranor、InterceptPharma公司的奥贝胆酸（Obeticholicacid）、艾尔建的Cenicriviroc和MadrigalPharma公司的Resmetirom（MGL-），以上五款药物目前都处在Ⅲ期临床阶段。其中，奥贝胆酸是唯一一款获FDA授予治疗伴纤维化NASH突破性药物资格的实验性药物，且在治疗NASH的关键性Ⅲ期临床研究REGENERATE取得了积极数据，但奥贝胆酸也反映了一定的毒性，如瘙痒症、肝胆事件以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的可逆性增加。Selonsertib的第一个Ⅲ期临床惨遭失败，错过一级终点。目前Elafibranor的Ⅲ期临床数据未公布，但其在Ⅱ期临床中在NASH（主要用于对肝脏的脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变3项组织学特征进行评分）缓解方面并不比奥贝胆酸出色。同样未公布Ⅲ期临床结果的Cenicriviroc在Ⅱ期临床试验两年期的追踪结果中发现，与安慰剂组相比，Cenicriviroc组有更高的肝纤维化程度，但依然远逊于奥贝胆酸在Ⅱ期临床中同一终点的表现。不过鉴于独特的作用机制和良好的安全性，Cenicriviroc被认为是NASH组合疗法的理想组分之一，已被FDA授予治疗NASH合并肝纤维化的快速通道资格。今年3月Madrigal宣布其甲状腺β受体激动剂Resmetirom（MGL-）将启动NASHⅢ期临床试验。这个Ⅲ期将招募约位2、3期纤维化的NASH患者。甲状腺β受体激动剂目前被看好，可能是最有竞争力的NASH机理。表：处于临床Ⅲ期的NASH在研药物
.NobiliV,AlisiA,ValentiL,etal.NAFLDinchildren:newgenes,newdiagnosticmodalitiesandnewdrugs.NatureReviewsGastroenterologyHepatology,,6:57-.
2.PatentSight数据库,检索日期:年9月25日.
3.InformaBioMedtraker数据库,检索日期:年9月24日.
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