副肿瘤综合征（PNS）系恶性肿瘤致远隔部位神经系统病变的一组综合征，与肿瘤直接侵犯和转移无关。副肿瘤综合征临床表现多样，诊断依靠典型临床表现、副肿瘤综合征相关抗体阳性和组织病理学证据。副肿瘤性周围神经病（PPN）最常见的是抗Hu抗体相关亚急性感觉神经元神经病，而抗CV2/CRMP5抗体相关周围神经病少见，目前国内尚未见诸报道。医院诊断与治疗2例抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤性周围神经病患者，总结其临床表现、电生理学和病理学特点并复习相关文献，以期提高临床对疾病的认识。
临床资料
例1女性，52岁，主因进行性四肢麻木、无力3年，于年5月1日首次入院。患者3年前无明显诱因出现右侧大腿后侧至足跟麻木，逐渐进展，数月后出现左手无名指和小指麻木，伴痛觉过敏，此后逐渐出现右手无名指和小指麻木；1年前逐渐出现左下肢无力，踩棉花感；3个月前左手麻木范围扩大，以及左手无名指和小指肌力减弱，不能穿衣、拧毛巾；1个月前左下肢无力加重、左上肢抬举费力，以及右手无名指和小指肌力减弱，系纽扣困难；遂于年5月1日首次入院。患者自发病以来，精神可，睡眠、饮食正常，大小便正常，体重无明显下降。既往史、个人史及家族史无特殊。入院后体格检查：双上肢近端肌力5级、手部4级，双下肢近端肌力5-级、远端5级，四肢肌张力正常，轻度跛行；左侧小腿内侧针刺觉减退；双侧快复轮替动作、指鼻试验、跟-膝-胫试验尚可；四肢腱反射未引出，双侧Babinski征阴性。实验室检查：血尿便常规、免疫学指标、肿瘤标志物筛查均呈现阴性，抗干燥综合征A型和B型抗体（SSA和SSB）阴性，血清免疫固定电泳（IFE）阴性，抗莱姆病抗体IgG（免疫印迹法）阴性，血清血管紧张素转化酶于正常值范围，血清IgG寡克隆区带（OB）阴性，副肿瘤相关抗体抗CV2/CRMP5抗体呈弱阳性，抗Hu、Yo、Ri抗体和抗两性蛋白（amphiphysin）抗体呈阴性，抗体检测方法参见文献。腰椎穿刺脑脊液压力、常规、生化均于正常值范围，髓鞘碱性蛋白（MBP）于正常值范围，寡克隆区带、特异性寡克隆区带可疑阳性，抗CV2/CRMP5抗体阴性，抗Hu、Yo、Ri抗体和抗两性蛋白抗体阴性，抗神经节苷脂抗体阴性。肌电图检查运动神经传导显示，右侧尺神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅下降，右侧正中神经和双侧胫神经、腓总神经复合肌肉动作电位、远端潜伏期（DL）和运动神经传导速度正常；感觉神经传导显示，右侧正中神经和尺神经感觉神经动作电位（SNAP）显著下降，感觉神经传导速度轻度减慢，双侧胫神经和腓浅神经未引出波形。针极肌电图可见左侧小指展肌和伸指总肌大量自发性电位，运动单位动作电位（MUAP）时限延长，左侧伸指总肌大力收缩单纯相，左侧正中神经F波阳性率为30%，提示四肢不对称性周围神经源性损害，以轴索损害为主，感觉重于运动。颈椎MRI增强扫描未见明显异常。临床诊断为周围神经病，不排除副肿瘤综合征。于年6月静脉注射免疫球蛋白（IVIg）25g/d，共5d。全身PET-CT提示右下腹代谢升高，最大标准化摄取值（SUVmax）15.30；前纵隔代谢升高，最大标准化摄取值2.60。年7月6日经腹腔镜行右半结肠切除术和全结肠肠系膜切除术，术后病理学提示结肠多发性绒毛腺管状腺瘤；年7月19日进一步行视频胸腔镜手术（VATS）胸腺扩大切除术，术后病理学提示胸腺囊肿。症状仍逐渐进展，自觉左手肌力减弱加重，左下肢针刺觉减退平面上升至大腿根部，并且出现右手持筷差，不能握重物，左上肢抬举困难，左手不能握拳和伸展，双下肢远端麻木，遂于年8月4日再次入院。入院后体格检查：双上肢近端肌力3-级、远端0-1级，双下肢近端肌力4+-5-级、远端5级，四肢肌容积均降低，尤以双上肢远端和双下肢近端显著；双手尺侧、右前臂尺侧针刺觉减退，左下肢针刺觉较右侧迟钝，四肢远端震动觉减退，双下肢关节位置觉减退；四肢腱反射未引出，双侧Babinski征阴性。再次静脉注射免疫球蛋白22.50g/d，治疗5d后肢体麻木、无力症状无明显改善，行走不稳。复查肌电图（年9月）显示周围神经损害较前加重；运动神经传导可见右侧正中神经远端潜伏期轻度延长、复合肌肉动作电位波幅显著下降，左侧正中神经和双侧尺神经未引出波形，双侧胫神经和腓总神经远端潜伏期和复合肌肉动作电位正常；感觉神经传导可见双侧正中神经感觉神经动作电位下降、感觉神经传导速度正常，双侧尺神经、胫神经和腓浅神经未引出波形。针极肌电图显示，双侧小指展肌和左侧伸指总肌大量自发性电位，无力收缩；神经节段性运动神经传导未见传导阻滞。于年9月9日行腓肠神经组织活检术，HE染色神经外膜和束膜未见明显异常，内膜胶原组织增多，未见炎性细胞浸润（图1）；髓鞘染色可见神经束形态改变不均匀，部分神经束内有髓纤维严重缺失，保留少数小有髓纤维，个别神经束内可见较多轴索变性形成髓球，提示慢性重度活动性轴索性周围神经病。临床仍考虑副肿瘤综合征可能性大。遂于年9月予以甲泼尼龙mg/d（×3d）继之mg/d（×3d）静脉滴注，再序贯以泼尼松60mg/d口服，每2周减量5mg/d。出院后2个月（年11月）随诊，肢体麻木、无力症状无明显缓解，遂增加硫唑嘌呤mg/d口服；1年后（年11月）随诊，临床症状逐渐改善，肢体麻木、无力症状均有所减轻。
例2男性，18岁，主因四肢无力1月余，于年1月27日入院。患者1月余前无明显诱因出现四肢无力，尤以双下肢显著，表现为上楼费力，平地行走可，双上肢抬举无力，双手持物可，活动后加重、休息后减轻，夜晚重于晨起，伴间断性视物重影，可自行缓解，无肢体疼痛、麻木，无吞咽困难、饮水呛咳，无大小便障碍，症状进行性加重，平地行走仅数步即感觉明显无力。患者自发病以来精神、睡眠、饮食正常。既往史、个人史及家族史无特殊。入院后体格检查：神志清楚，语言流利，双睑下垂，右上睑遮瞳孔4-8点，左上睑遮瞳孔2-10点，眼肌疲劳试验阳性（用力闭眼30次后睑裂变小），其余脑神经检查未见明显异常；双上肢近端肌力5-级、远端5级，双下肢近端肌力2+-3-级、远端5级，四肢肌张力正常；双踝以远针刺觉过敏，双侧快复轮替动作、指鼻试验、跟?膝?胫试验完成可；平地行走步态正常，足跟足尖站立可，蹲起正常，Romberg征阴性，上肢平举30s下沉、下肢上抬15s下沉；双上肢腱反射降低，双下肢腱反射对称引出，病理征阴性。实验室检查：血常规、尿常规均于正常值范围；血清抗CV2/CRMP5抗体阳性，抗Hu、Yo、Ri抗体和抗两性蛋白抗体阴性，抗神经节苷脂抗体阴性，抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体27.47nmol/L（0-1nmol/L）。腰椎穿刺脑脊液清亮、透明，压力和常规正常，蛋白定量mg/L（-mg/L），葡萄糖和氯化物正常，细胞学检查正常，抗CV2/CRMP5抗体、抗Hu、Yo、Ri抗体，抗两性蛋白抗体，抗神经节苷脂抗体均阴性。肌电图提示四肢周围神经源性损害，运动神经传导显示，双侧正中神经和右侧尺神经远端潜伏期延长、复合肌肉动作电位正常，左侧尺神经正常，双侧胫神经和腓总神经正常；感觉神经传导显示，双侧正中神经和左侧尺神经感觉神经传导速度减慢，双侧尺神经感觉神经动作电位波幅下降，右侧胫神经未引出波形，左侧腓总神经感觉神经传导速度减慢、波幅正常，左侧胫神经和右侧腓总神经正常。针极肌电图显示，右侧小指展肌正锐波，运动单位动作电位时限延长。胸部CT显示，前上纵隔占位性病变，考虑胸腺来源肿瘤性病变。遂于年2月26日行胸腺组织活检术，术后病理学证实为胸腺瘤B3型。临床诊断为重症肌无力；周围神经病；胸腺瘤。遂静脉注射免疫球蛋白22.50g/d（×5d）和溴吡斯的明60mg/次、3次/d口服，胸腺瘤予以药物化疗（方案为：顺铂90mgd1、表柔比星mgd1、环磷酰胺mgd1、泼尼松60mgd1-5，共2个疗程），四肢无力明显改善。年11月复查肌电图，运动神经传导显示，双侧尺神经、正中神经和腓总神经远端潜伏期延长；感觉神经传导显示，双侧正中神经、尺神经和左侧胫神经感觉神经传导速度减慢，右侧胫神经未引出波形。针极肌电图显示，右侧小指展肌和胫前肌可见大量自发性电位，募集减少，提示四肢周围神经源性损害。重复神经电刺激（RNS）可见低频刺激波幅递减；复查血清抗CV2/CRMP5抗体仍呈阳性。
讨论
本组例1以不对称性感觉性周围神经病发病，曾考虑感觉神经元神经病；此后疾病进展，出现运动障碍，突出特点是不对称性，感觉障碍和四肢无力分布亦不对称，上肢重于下肢，远端重于近端；例2以四肢无力发病，伴复视，有晨轻暮重和疲劳现象，结合血清抗乙酰胆碱受体抗体水平升高和重复神经电刺激低频刺激波幅递减，重症肌无力诊断明确；病程中出现感觉障碍，肌电图提示周围神经病，感觉运动神经均受累。参照年Graus等的副肿瘤综合征诊断标准，2例均属于非经典副肿瘤综合征，均伴特征性抗CV2/CRMP5抗体阳性，明确诊断为副肿瘤性周围神经病，经详细检查排除其他周围神经病病因，如代谢性、感染性、中毒性、酒精性、药物性、遗传性、结缔组织病、血管炎等，明确诊断为抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤性周围神经病。
年，Antoine等报告1例乳腺输乳管内肿瘤患者出现葡萄膜炎、周围神经病和小脑共济失调，且血清抗Hu、Yo、Ri抗体和抗两性蛋白抗体均呈阴性，但是检测到一种新的特异性抗体，从而根据患者名字命名为抗CV2抗体。抗CV2抗体相对分子质量为66×10^3，属于抗坍塌反应调节蛋白（CRMPs）家族，是一种胞质蛋白，在神经系统中高度表达，尤其是发育中的神经系统，其作为细胞内信号分子通过介导细胞骨架运动参与细胞迁移、分化、突触生长和轴突再生等过程。
研究显示，抗CV2/CRMP5抗体与肿瘤密切相关。Rogemond和Honnorat报告23例抗CV2/CRMP5抗体阳性患者，均发生肿瘤，其中最常见的是小细胞肺癌（13例），其次是胸腺瘤（3例），其他肿瘤包括子宫肉瘤、前列腺癌、神经内分泌肿瘤和未分化癌等。本组例2胸腺瘤诊断明确，例1胸腺病理学提示胸腺囊肿，而PET-CT显示结肠高代谢并经病理学证实绒毛腺管状腺瘤，可视为癌前病变。副肿瘤神经系统症状可以出现于肿瘤前数年，因此，对于例1应密切随诊、定期复查，以及时发现恶性肿瘤证据。
抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤综合征以边缘性脑炎、亚急性小脑共济失调、葡萄膜炎、视网膜病变等常见，而感觉运动性周围神经病相对少见。Antoine等报告9例抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤性周围神经病患者，6例抗CV2/CRMP5抗体阳性，3例抗CV2/CRMP5抗体和抗Hu抗体均阳性。仅抗CV2/CRMP5抗体阳性的患者中4例表现为对称性感觉运动性周围神经病，下肢重于上肢，3例行腓肠神经组织活检术，可见不同程度神经纤维缺失，Wallerian变性，1例可见再生神经丛，提示远端轴索变性和再生，2例可见薄髓纤维；2例表现为不对称性感觉运动性周围神经病，1例尸检可见腰髓运动神经元无异常，腰髓神经根神经纤维减少，炎性细胞浸润，同时有脑脊液蛋白定量升高，考虑神经根受累。3例抗CV2/CRMP5抗体和抗Hu抗体阳性的患者中2例为感觉性周围神经病，1例感觉运动神经均受累；2例行神经组织活检术，可见神经纤维不同程度缺失，Wallerian变性，1例同时有脱髓鞘改变，“洋葱球”形成，提示轴索以及髓鞘均受累。年，Hannawi等报告1例慢性进展性轴索性多发性神经根神经病患者，表现为不对称性感觉运动性周围神经病，电生理学和腓肠神经组织活检均提示轴索损害，血清抗CV2/CRMP5抗体阳性，经仔细检查排除其他周围神经病病因后，认为抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤性周围神经病也可以表现为不对称性周围神经病。本组例2神经传导检查以远端潜伏期延长和神经传导速度减慢为主，提示脱髓鞘病变；例1为慢性病程，不对称性发病，神经传导、针极肌电图和神经组织活检术均表现为轴索损害，神经组织活检术亦提示轴索性周围神经病，与Hannawi等报告的病例相似。该例患者神经组织活检术可见不同神经束受累略有不同，提示血管机制可能在副肿瘤性周围神经病发病中起一定作用。
本组例1脑脊液常规、生化正常，寡克隆区带和特异性寡克隆可疑阳性；例2脑脊液蛋白定量明显升高，髓鞘碱性蛋白升高。Antoine等认为，抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤性周围神经病患者存在脑脊液异常，包括蛋白定量升高，寡克隆区带阳性，IgG合成率增高等，亦可无异常，总之缺乏特异性。例2胸腺瘤B3型诊断明确，同时诊断为重症肌无力和周围神经病，血清抗AChR抗体水平升高，抗CV2/CRMP5抗体阳性。胸腺瘤合并副肿瘤综合征并不少见，最常见的是重症肌无力，亦可见重症肌无力合并吉兰-巴雷综合征（GBS）的报道。研究显示，不同副肿瘤综合征相关抗体可同时存在，且可以同时表现出中枢和周围神经系统症状。
抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤综合征临床少见，医院年曾报告60例副肿瘤综合征患者，抗Hu抗体阳性30例，无一例抗CV2抗体阳性。也有临床研究比较抗CV2/CRMP5抗体相关副肿瘤性周围神经病与抗Hu抗体相关周围神经病，发现二者临床表现并不相同，抗Hu抗体相关周围神经病以亚急性感觉神经元神经病多见，是针对背根感觉神经元的免疫反应；而抗CV2/CRMP5抗体作用于周围神经，临床表现为感觉运动性周围神经病。亦有研究显示，可以同时存在抗Hu抗体和抗CV2/CRMP5抗体阳性，其临床表现可以有二者共同的特点。
例1经过2个疗程的正规静脉注射免疫球蛋白治疗，以及激素冲击治疗后序贯治疗，症状仍进展，复查肌电图提示神经损害持续加重；增加免疫抑制剂后症状逐渐缓解。例2静脉注射免疫球蛋白后无力症状缓解，考虑其治疗效果可能得益于重症肌无力的缓解；而感觉症状并无缓解，复查肌电图可见远端潜伏期延长和神经传导速度减慢更加突出，提示周围神经源性损害仍进展。有研究显示，CV2蛋白作为一种胞质蛋白，对免疫治疗反应较差，而针对原发肿瘤的治疗方是关键。例2的胸腺瘤经1个疗程的放射治疗和药物化疗后，仍需进一步治疗原发肿瘤。
中国现代神经疾病杂志年9月第18卷第9期
作者：钱敏关鸿志管宇宙魏妍平谢曼青任海涛赵燕环陈琳（中国医学科学院北京协和医学院医院神经科）
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