撰文
Qi
#肠道菌群#
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）究竟有酒精的参与吗？之前的工作指出肠道菌群能产生足量的乙醇促成这种疾病的发生，且NAFLD和酒精性脂肪肝（ALD）患者具有共同的病理特征，比如肝脂肪变性和大量的Mallory小体，提示两种疾病可能共享某些病因。然而，微生物产生的乙醇在外周血的浓度通常非常低，不禁让人质疑NAFLD的发病过程中肠道菌群的参与程度。
近日，来自阿姆斯特丹大学医学中心的MaxNieuwdorp团队在NatureMedicine杂志上发表了一篇题为Microbiome-derivedethanolinnonalcoholicfattyliverdisease的文章，他们通过一项前瞻性临床研究，对名个体进行了空腹和混合膳食测试（MMT）后分钟的乙醇检测。同时，在另一项干预研究中，对10名NAFLD患者和10名对照个体在MMT之前注入选择性乙醇脱氢酶（ADH）抑制剂，对们静脉血液中的乙醇浓度进行检测。他们的工作表明首关效应（first-passeffect）掩盖了内源性乙醇产生的水平，也就是说微生物来源的乙醇可能成为NAFLD的发病机制。
他们首先在三个经活检证实的NAFLD分类（14名无脂肪变性/18名患NAFL/5名患NASH）的前瞻性队列内的个体门静脉血浆中检测到了肠道微生物产生的乙醇，且“NAFL”组高于“无脂肪变性”组，但这一结果在另一个51名个体的队列中没能得到复现。于是作者选择名个体的队列（58名无脂肪变性/73名患NAFL/15名患NASH），将禁食和餐后（MMT）遗传浓度与NAFLD分类相联系。作者发现，在禁食条件下，外周血乙醇浓度最低，而在MMT后分钟有所增加。尽管空腹乙醇浓度在三组之间存在差异，但餐后“NAFL和NASH”组相较于“无脂肪变性”组而言更为显著地增高，需要注意的是，在NAFLD患者中，门静脉血中的乙醇浓度比外周血高倍。
为了确定NAFLD患者的微生物乙醇产量是否增加，作者设计了一项干预研究，包含10名经活检证实为非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的个体和10名超重但其他方面健康的个体。在MMT之前给他们输注4-甲基吡唑（选择性ADH抑制剂，能绕过肝脏对乙醇的首关效应）能显著增加外周血微生物来源的乙醇水平，让10名NASH患者中的9名口服广谱抗生素一周耗尽肠道菌群后，输注4-甲基吡唑检测MMT后几乎检测不到乙醇，支持NASH中的乙醇可能是由肠道菌群驱动的。
图1.不同处理下的乙醇浓度检测。
已知几种微生物可以通过碳水化合物的发酵产生乙醇，为了确定在上述过程中发挥主要作用的类型，作者对前瞻性队列中个体的小肠组织进行了16SrRNA基因扩增子测序。差异类群丰度和相关性分析显示与NAFLD类别和餐后乙醇浓度具有最强正相关性的菌种为Lactobacillus（属于乳酸菌）。尽管空腹乙醇浓度与粪便中的乳酸菌科比例无关，但餐后乙醇浓度与之具有相关性。此外，质子泵抑制剂的使用是NAFLD的一个已知危险因素，与餐后乙醇浓度相关，且这种关联是由乳酸菌介导的。
尽管目前还未搞清楚持续的内源性乙醇产生在何种程度上与高度复杂的NAFLD发病机制相关，以及环境因素、遗传变异、肥胖和脂质稳态紊乱发挥多大程度的作用，但这项工作通过两个独立队列研究强调了针对肠道微生物群以减少乙醇产生，进而降低NAFLD发生率的策略是合理可行的。
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