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#非酒精性脂肪肝病##在全球范围内影响着大约10亿人的健康，它本身也取代病毒性肝炎，成为了导致肝脏移植的首要因素。单纯的肝脂变性是可逆的，然而其中大约5%的病人会发展为不可逆的非酒精性脂肪性肝炎。目前临床上，并没有有效治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。因此，探索非酒精性脂肪肝新的病理机制，有助于我们寻找更多的潜在靶点，开发新型的治疗手段。
铁作为必需微量元素，占成年人体重大约35-45mg/kg。铁元素参与众多生命过程，如氧气运输、细胞能量代谢、电子链传递以及各式酶反应。在健康人体中，肝脏作为铁储存以及稳态调控最重要的器官，在铁代谢中发挥着举足轻重的作用。近些年，越来越多的临床研究发现肝脏铁稳态失衡同代谢性疾病，尤其是非酒精性脂肪肝的发生存在着紧密的联系。然而其潜在机制仍不明确。
年8月2日，加州大学圣迭戈分校医学院以HongGao,MichaelKarin和WeiYing为通讯作者，合作在CellMetabolism杂志发表了题为Aberrantirondistributionviahepatocyte-stellatecellaxisdrivesliverlipogenesisandfibrosis的文章（HongGao为第一作者），揭示了铁元素在肝细胞和星形细胞之间的异位存储是非酒精性脂肪肝发生发展的关键因素。脂质诱导肝细胞中的铁以细胞外囊泡的形式外排，进入邻近的星形细胞中，从而导致肝细胞铁缺乏以及星形细胞中铁过载。最终这两个方面共同加速了肝脏的脂质合成和纤维化进程。该研究探索了铁元素在非酒精性脂肪肝的不同阶段的不同功能，也为微量元素同宏量营养素之间的调控关系做了新的注解。
为确定铁元素在非酒精性脂肪肝病程中具体的作用，作者分离了健康以及非酒精性脂肪肝病人的肝细胞，检测发现非酒精性脂肪肝病人的肝细胞，同健康人相比铁含量显著下降。非酒精性脂肪肝模型小鼠肝细胞铁含量也有相同的下降趋势。有趣的是，当进一步分离脂肪肝小鼠肝脏中的星形细胞，却发现同对照组相比，星形细胞中的铁含量却显著增高。而这，也在非酒精性脂肪肝病人肝脏切片中得到了验证。
进一步的就是确认铁在肝细胞以及星形细胞中的作用。通过RNAseq，放射性同位素标记，人和小鼠原代细胞实验，以及小鼠体内实验等，研究揭示了肝细胞铁缺乏会依赖HIF2a-ATF4信号促进脂质合成，进而降低胰岛素敏感性。而肝星形细胞铁过载则会直接刺激ROS生成，进而激活星形细胞，促进纤维化。
接下来就是回答是什么导致了铁代谢的紊乱。研究人员首先排除了经典铁代谢通路在其中发挥的作用。进而发现脂质可以显著增加肝细胞细胞外囊泡的分泌。大量持续分泌含有铁的细胞外囊泡，会导致肝细胞铁缺乏。肝细胞分泌的细胞外囊泡进一步被临近的星形细胞吸收，最终导致其铁过载。
总的来说，该研究揭示了铁代谢在肝脏代谢性疾病中发挥的独特作用，为进一步的药物开发提供了新的潜在靶点。
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