Cell丨背侧迷走复合体相关环路介导了食 [复制链接]

在摄入了受毒素污染的食物后，大脑会引发包括恶心、干呕和呕吐在内的一系列防御反应。然而，大脑检测摄入的毒素并协调各种防御反应所涉及到的神经机制仍然未知。

年11月1日北京生命科学研究所曹鹏课题组在Cell发文，揭示了背侧迷走复合体相关环路介导了食物中毒和化疗引起的防御反应。

小鼠在腹腔注射金黄色葡萄球菌肠毒素A(SEA)后，表现出“异常张嘴“动作，并伴随着膈肌和腹外斜肌的同步放电，这是典型的干呕生理现象；且干呕的时间随着SEA剂量的加大而延长。条件性味觉回避（conditionedflavoravoidance-CFA）实验显示：小鼠在品尝樱桃味糖精溶液后注射SEA，其在后续测试中饮用樱桃味糖精溶液的次数和用量显著减少，即表现出“恶心”样行为。上述小鼠表现出的药物回避反应可以被NK1R和5-HT3R拮抗剂所缓解，暗示SEA在小鼠中诱导依赖于NK1R和5-HT3R介导的信号传导的回避反应。

进一步的研究发现，膈下迷走神经切断可以显著缓解SEA小鼠的干呕和恶心样行为。接收迷走神经传入的脑区是髓质的背侧迷走复合体（DVC），且化学遗传抑制DVC神经元活动也缓解了SEA小鼠的呕吐和恶心样行为。单细胞测序和原位杂交结果显示DVC脑区富集表达前速激肽原-1（Tac1），Tac1编码的速激肽可与神经激肽1受体结合，而神经激肽1受体拮抗剂能够阻断SEA诱发的干呕样行为。C-fos染色结果显示：SEA显著激活了DVC区域Tac1阳性神经元（Tac1+DVC）；而特异性化学遗传抑制Tac1+DVC神经元后缓解了SEA诱发的恶心和干呕样行为。

随后，该团队通过电生理结合光遗传技术发现Tac1+DVC神经元同时释放谷氨酸和Tac1编码的神经肽,且Tac1+DVC神经元释放的谷氨酸和Tac1编码的神经肽都参与了小鼠SEA诱导的肠毒素防御反应的调节。逆行示踪染色结果显示：Tac1+DVC神经元由同侧迷走神经感觉神经元和中央杏仁核、终纹床核、下丘脑室旁核等脑区单突触支配，且同侧迷走神经感觉神经元形成的粘膜末梢主要终止于胃窦的绒毛和小肠的近端节段，其肠绒毛的黏膜末端靠近分泌5-HT的肠嗜铬细胞（5-HT-EC）细胞。进一步的电生理实验显示：5-HT诱发了迷走神经感觉神经元的突触后电流；而特异性抑制EC细胞释放5-HT缓解了SEA引起的干呕样行为。

钙成像结果显示：SEA引起的小鼠干呕样行为伴随着Tac1+DVC神经元活性的短暂增强，而膈下迷走神经切断和HT3R拮抗剂均能阻断Tac1+DVC神经元活性短暂的增强。此外，化学遗传激活Tac1+DVC神经元能够引起小鼠恶心和干呕样行为，而光遗传激活Tac1+DVC神经元引起的干呕样行为的程度取决于光刺激的频率和强度。

顺行示踪染色结果显示：投射到脑桥臂旁外侧核（LPB）、腹侧呼吸组吻端（rVRG）的两个神经环路在空间上互相分离。化学遗传激活和抑制DVC-Tac1-rVRG环路将特异性诱发和抑制小鼠干呕样行为；而化学遗传激活/抑制DVC-Tac1-LPB环路不则特异性诱发/抑制小鼠CFA样行为。

考虑到化疗药物也能引起肿瘤患者的恶心、干呕行为。课题组由此研究了DVC环路对化疗药物诱发的恶心、干呕的缓解效果。行为学测试结果显示：腹腔注射顺铂可有效诱导CFA，但难以诱发干呕样行为；相比之下，腹腔注射阿霉素可同时诱导干呕样行为和CFA；而化学遗传抑制小鼠Tac1+DVC神经元活性或敲低DVC脑区Tac1基因均能缓解阿霉素引起的干呕、恶心行为；而特异性抑制DVC-Tac1-rVRG和DVC-Tac1-LPB环路则分别缓解阿霉素引起的干呕和恶心样行为。

总的来说，本文主要通过光遗传和化学遗传等技术对构建的恶心-干呕小鼠模型进行研究，阐述了肠嗜铬细胞通过迷走神经感觉神经元将毒素相关信号传递到同侧的Tac1+DVC神经元，并通过DVC-Tac1-rVRG和DVC-Tac1-LPB环路则分别调控干呕和恶心样行为。该研究明确了肠道内分泌细胞在脑-肠轴介导的“恶心-呕吐”行为中的关键作用，并为发展新型化疗止吐药提供新的靶点。