非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已成为慢性肝病的首要病因，在世界范围内超过1/4的人群受其影响，公共卫生负担重。约1/4的NAFLD为非酒精性脂肪性肝炎NASH，其发生肝硬化、肝功能失代偿、肝癌的风险明显增加。
近期的数据显示肝细胞癌HCC已成为全球第5大常见肿瘤、在肿瘤相关死因中高居第2位，而NAFLD则是HCC的危险因素。
预计在下个十年里，因NAFLD导致的肝脏不良事件将成为肝移植的首要适应证。有证据表明NAFLD患者可在不出现肝硬化的情况下发展为HCC，导致确诊时已为进展期，手术根治率低，生存期短。
对于这部分不合并肝硬化的NAFLD人群如何进行HCC的监测随访，现有指南提供的建议十分有限。此外，临床医生尚缺乏足够的依据来确认哪些NAFLD患者应该进行HCC监测以及最佳的筛查工具、监测频率。
因此，有必要就NAFLD患者HCC的风险评估以及合理的筛查、监测策略，向临床医生提供明确的建议。
近期，美国胃肠病学会AGA的专家基于现有的临床证据，就NAFLD患者的肝癌风险评估、筛查干预相关的8个关键临床问题制定了最佳实践建议以指导临床，内容总结如下。
建议一:所有NAFLD肝硬化患者都应考虑进行HCC筛查
NAFLD肝硬化与肝癌的关系已得到公认，大多数专家赞同对这一人群进行HCC筛查。
将患者纳入筛选系统除需考虑HCC的罹患风险外，还需结合患者的年龄、基础健康情况、经济状况、对筛查的依从性以及能否在发现肝癌后接受治疗。
多个观察性研究和病例对照研究发现NAFLD肝硬化与HCC风险升高相关，并且越来越多的数据显示NAFLD相关HCC的发病率正在逐年升高，因此，对有必要对这部分人群进行筛查。
NAFLD肝硬化与HCC具有共同的危险因素——肥胖、代谢综合征、糖尿病，约80%的NAFLD肝硬化患者合并有糖尿病或肥胖。
文献报道中，NAFLD肝硬化患者的HCC年发生率约在1%～3%。Ascha等人的一项回顾性研究纳入了名NASH肝硬化患者，中位随访3.2年，最终25例发生HCC，年累积发病率为2.6%，多变量分析显示高龄、饮酒史是HCC发生的独立危险因素。
一项日本研究中，69名NASH肝硬化患者，中位随访5年，11名患者发生HCC，年发病率为2.3%。
最近美国的一项大型队列研究显示NAFLD患者的HCC风险显著高于无肝病患者，其中NAFLD肝硬化的患者HCC发病率最高。
因此，NAFLD肝硬化患者预计的年HCC发病率＞1.5%，对于这部分人群进行HCC筛查是合理的。
建议二:无创检测提示为进展期纤维化或肝硬化的NAFLD患者应考虑进行HCC筛查
NAFLD患者的肝纤维化分级是临床需要重点考虑的问题，因为包括HCC在内的肝病相关死亡率在进展期肝纤维化患者中明显增加。
肝活检虽可提供有效信息，但考虑到NAFLD的疾病负担较重，且大多数患者为轻度，肝活检并不能作为常规评估手段。
影像学诊断肝硬化较佳，但是阴性预测值较低，即使未发现明显的肝硬化影像学特征，也无法完全排除进展期纤维化。
对于这部分未经组织学或影像学证实的进展期纤维化或肝硬化患者，无创检测有望评估纤维化程度从而筛选出HCC的高危人群纳入随访监测。
目前用于无创检测肝纤维化与否及其程度的手段有三类：即时检测、专门的血液检测和成像检测。即时检测通过结合人口学资料及实验室检查数据，费用较低。
专门的血液检测包括肝纤维化增强量表（透明质酸、PIIINP、TIMP-1）、Fibrospect2（透明质酸、α-2巨球蛋白、TIMP-1）、FibroMeter、Fibrosure。
无创成像技术包括振动控制瞬时弹性成像VCTE、剪切波弹性成像、声辐射力脉冲成像、基于MRI的弹性成像MRE。
基于现有证据，对无创检测提示肝硬化的NAFLD患者，即使无组织学或影像学证据，也应该考虑行HCC筛查。建议应用时，选择三类中至少两类的无创检测手段，当两类检测结果均提示为进展期纤维化或肝硬化时，应该考虑行HCC筛查。
建议三：无进展期纤维化的NAFLD患者不应常规进行HCC筛查
一些研究表明，无肝硬化的NAFLD患者也可发展为HCC，但发生率很低。White等人早前的一项meta分析提示早期NAFLD无肝硬化患者发生HCC的风险较低，不足以支持对其进行常规HCC筛查。
最近Reig等人的一项meta也证实了上述结论。美国的一项队列研究显示，HCC在NAFLD人群中的年发生率为0.02%，而在健康人群中则为0.%，校正后的HR为7.62。基于该证据，目前认为NAFLD及早期纤维化（0-2期）患者发生HCC的风险是极低且未明确的，因此在这部分患者中全面进行HCC筛查目前来说并不明智。
尽管有遗传学研究发现了一些与NAFLD进展HCC相关的SNP，但目前为止证据尚不充分且临床检测能力有限，仍待后续研究探索是否可通过遗传风险评分来筛选HCC高危人群。
总之，尽管早期NAFLD患者发生HCC的风险较健康人群高，但由于这一人群HCC的具体发生率以及危险因素尚未被很好地量化，目前尚不支持常规开展HCC筛查。
建议四：使用超声对NAFLD肝硬化患者行HCC筛查时，应记录超声评估肝实质性占位的充分性。
建议五：当超声并非最优的HCC筛查手段时（肥胖），建议应每半年进行一次CT或MRI扫描，可结合AFP。
超声检查虽经济简便、准确性高，但有证据显示仍有约20%的HCC患者通过超声诊断的价值不足。并且在超重和肥胖患者中，超声质量不佳的概率尤为高，而恰恰是在这部分人群中NASH肝硬化的发生率较高。
另外，超声的质量依赖于操作医生的技术。因此，建议持续记录肝脏超声检查的充分性，包括肝实质的异质性、整个肝脏的可见性和光束衰减。
超声对HCC筛查的可视化评分分为以下几类:A为无或低度受限;B为中度受限，检查中一些小肿块难以分辨;C为严重受限，可能漏诊局灶性肝占位。
因此，如果超声质量不合格(特别是C类或某些B类病例)，建议使用其他成像方式(如CT、MRI)进行HCC筛查。
全面使用CT、MRI来替代超声并不现实，因此最佳的应用范围是那些超声质量较差的患者。有关CT、MRI的最佳复查间期以及它们与AFP连用的价值尚待进一步研究。
建议六:建议NAFLD肝硬化患者戒除烟酒。
吸烟可使NAFLD发病风险升高，可能是通过胰岛素抵抗、改变机体脂肪分布介导的。同样地，吸烟也与NAFLD患者的进展期纤维化有关。
烟草烟雾的一些成分已被明确为致癌物，且吸烟本身也是HCC发生的危险因素。一项Meta分析显示，吸烟者的HCC发生风险为正常人群的1.51倍，有吸烟史者为1.12倍。
吸烟还可加速肝脏纤维化进程，从而增加HCC发生及死亡风险。因此，建议所有NAFLD患者戒烟。虽然尚无具体数据，但估计电子烟可能具有同样的危害，因此也建议戒除电子烟。
大量的流行病学研究显示饮酒尤其是过量饮酒是HCC的主要危险因素，但不同研究所得到的酒精摄入阈值不一。
一些研究还发现饮酒、吸烟在增加肝硬化、肝癌风险中具有协同效应。虽然低酒精摄入量患者的HCC风险尚不明确，但仍然建议NAFLD和晚期肝纤维化患者应尽可能地戒酒，以降低HCC风险。
建议七：鼓励有肝癌风险的NAFLD和进展期肝纤维化患者通过改变生活方式、药物治疗来优化管理糖尿病和血脂异常
2型糖尿病是NAFLD、进展期纤维化、HCC的常见危险因素。大人群的病例对照和队列研究均已证实2型糖尿病和HCC发生的相关性。
降糖药物可能潜在地降低这部分患者的HCC风险。Singh等人的meta分析显示，糖尿病患者中二甲双胍的使用与HCC发生率降低相关，而磺脲类、胰岛素的使用则与HCC发生率增高相关。
有研究表明GLP-1受体激动剂、噻唑烷二酮可改善肝脏脂肪变性、炎症、球样变性和纤维化。在经活检证实的NASH患者中，吡格列酮和激动剂利拉鲁肽可缓解NASH，虽然两者对于HCC风险的影响尚未经证实。
血脂异常同样也是NAFLD明确的危险因素。在NAFLD患者中，血脂异常与NASH、心血管疾病发病风险升高有关。近期的数据显示在病理证实为NASH但无肝硬化患者中，高脂血症与HCC发生呈正相关。
目前临床常用的为调节血脂药物，如他汀，但他汀对NAFLD患者临床结局的影响研究尚不足，目前也没有充分证据提示他汀可在病理学上改善NASH或肝纤维。
但NAFLD患者服用他汀发生药物性肝损风险并不较正常人高，所以在该人群中用于治疗血脂异常十分安全。
因此，赞同NAFLD合并血脂异常患者使用他汀治疗，其获益高于潜在风险，应常规进行。
建议八:鼓励有肝癌风险的NAFLD和进展期肝纤维化患者通过改变生活方式、药物治疗、内镜或外科减重手术来控制肥胖
肥胖是NAFLD最常见的危险因素。在因病态肥胖接受减重手术患者中，超过95%的患者伴有组织学证实的NAFLD。此外，肥胖的严重性与NAFLD患者的进展期纤维化、HCC风险均呈正相关。
RCT证实了通过低热量饮食结合中等强度运动可改善肝脏纤维化，并推荐NALFD患者使用。
然而，尚未有研究显示减重或中等轻度运动可降低HCC发生。85%、33%的肥胖患者通过外科减重实现了NASH缓解、纤维化改善，但也没有足够数据支持其可降低HCC发生，改善最终结局。
其他的减重方式如药物、代餐、减重内镜对于HCC风险的影响尚未探明，仍需进一步研究。总体上，肥胖仍是NAFLD、HCC的重要危险因素，推荐通过减重干预来改善NAFLD患者的结局。
排版：刘海洋
投稿及合作：liuhaiyang1
dxy.cn
题图及插图：作者提供
参考文献：
Loomba,R;Lim,JK;Patton,H;etal.AGAClinicalPracticeUpdateonScreeningandSurveillanceforHepatocellularCarcinomainPatientsWithNonalcoholicFattyLiverDisease:ExpertReview.[J].Gastroenterology.,(6):-
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