非酒精性脂肪性肝病治疗新进展 [复制链接]

年9月，陕西省医学会肝病学学术年会报道了肝脏疾病治疗领域的现状与新进展，笔者根据会议讲者关于“非酒精性脂肪性肝病治疗进展”的内容进行整理编写。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD,Non-alcoholicFattyLiverDiseases）是由于遗传易感和营养过剩及其并发症（体重超重、腹型肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、高血压等）导致的一种常见的脂肪性肝病[1-2]。NAFLD的严格定义须排除过量饮酒史和其他可以导致脂肪肝的疾病。目前NAFLD在全球各地的平均患病率为24%，亚洲地区的NAFLD患病率日益增高，约为27.4%（95%CI:23.3%-31.9%）[3]，根据中国上海、北京等地区的流行病学调查显示，普通成人B超诊断的NAFLD患病率10年期间从15%增加到31%以上[4]，上海6-12岁儿童NAFLD患病率为2.1%[5]。从相关流行病学数据可以看出，NAFLD患病率日益提升，其中不乏儿童患者。

非酒精性脂肪性肝病的治疗进展

年美国肝病研究学会（AASLD,AmericanAssociationforTheStudyofLiverDiseases）发布了最新的《非酒精性脂肪性肝病的诊断和管理》指南[6]。该指南在年指南的基础上对NAFLD进行了更新与完善。

现将NAFLD治疗更新总结如下：

（1）建议19：旨在改善肝脏疾病的药物治疗通常仅限应用于经肝脏活检证实的非酒精性脂肪性肝炎（NASH,Non-alcoholicSteatohepatitis）和肝纤维化患者。

（2）建议20：新指南给出低热量饮食（每日减少-千卡）和中等强度的运动相结合可能提供最佳的随时间持续的减重。

（3）建议21：对比年指南可能需要减重10%以上来改善坏死性炎症，新指南指出需要减重7%-10%来改善NASH大部分的组织病理学特征，包含纤维化。

（4）建议24：针对经肝脏活检证实为NASH的NAFLD患者，版指南指出吡格列酮可用于治疗该类患者，但受试者大多为非糖尿病患者，而新指南指出无论是否合并2型糖尿病（T2DM,Type2DiabetesMellitus），吡格列酮均可改善肝脏组织学，因此可能用于治疗该类疾病。

（5）建议25：除非有进一步的安全性和有效性研究支持，否则未经肝脏活检证实为NASH的NAFLD患者，尚不支持使用吡格列酮进行治疗。

（6）建议26：目前，使用胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1）激动剂治疗NAFLD和NASH患者还为时过早。

（7）建议27：不再强调维生素E作为未合并糖尿病NASH患者的一线治疗药物。

（8）建议33：ω-3脂肪酸不应专门用于治疗NAFLD或NASH，但可以考虑用于治疗NAFLD患者的高甘油三酯血症，但不再强调其作为一线治疗药物。

（9）建议36：NAFLD患者的心血管疾病发病率和病死率风险均较高，因此，所有的NAFLD患者均应积极纠正心血管疾病（CVD,CardiovascularDisease）的危险因素。

（10）建议37：他汀类药物不会增加NAFLD和NASH患者的严重肝损伤风险，因此，他汀类药物可用于治疗NAFLD和NASH患者的血脂异常，虽然他汀类可用于NASH肝硬化患者，但应避免用于失代偿期肝硬化患者。

（11）建议38：新指南增加了临床试验药物的内容，除非有进一步的安全性和有效性数据，否则不推荐奥贝胆酸超说明书用于NASH患者。

（12）建议39：新增肝移植内容，NASH肝硬化患者罹患CVD的风险较高，因此，在肝移植评估时，无论临床症状明显与否，都应仔细鉴别心血管疾病。

非酒精性脂肪性肝病的潜在治疗方式

迄今为止，FDA尚未批准用于治疗NAFLD的药物。NAFLD治疗的首要目标为减肥和改善胰岛素抵抗（IR,InsulinResistance），预防和治疗代谢综合征（MetS,MetabolicSyndrome）、2型糖尿病（T2DM,Type2DiabetesMellitus）及其相关并发症；次要目标为减少肝脏脂肪沉积，阻止肝病进展（NASH和脂肪性肝纤维化患者），减少肝硬化、肝细胞癌（HCC,hepatocellularcarcinoma）及其并发症的发生。

国内外最新指南推荐的治疗方式包含生活方式干预、药物治疗和手术治疗。

生活方式的干预

包含运动疗法和膳食控制。运动能够降低体内脂质浓度，减少身体的脂肪含量，降低血液中的肝酶水平，缓解肝功能不全，减少肝脂肪变性，从而改善NAFLD患者肝脏状况。目前，值得推荐的有氧运动方式包括快走、慢走、跑步、游泳、有氧节律操等。体重减轻3%-5%以上可改善肝脂肪变性，而体重减轻7%-10%则可改善NASH包括肝纤维化在内的大多数病理组织学改变。建议NAFLD患者采用低脂肪或低碳水化合物饮食，限制果糖、反式脂肪酸和饱和脂肪酸的摄入，减少总卡路里摄入量[7]。AASLD最新指南依旧推荐以低热量饮食或结合中等强度的身体运动来减轻体重，从而减轻肝脏脂肪变性。根据国内外学者长期研究发现，针对NAFLD和NASH唯一有效的治疗方法就是减轻身体质量，改变不健康的生活方式。因此，在治疗NAFLD中，生活方式的干预是基础，也是根本。

（图片来源网络）

药物治疗

药物治疗也是治疗NAFLD的方式之一，通常NAFLD与代谢紊乱如内脏肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常有关，药物治疗主要包括胰岛素增敏剂、调脂与减肥药、抗炎保肝药、中药方剂等[8]。

胰岛素增敏剂：不推荐二甲双胍治疗成年NASH患者，但其可以改善IR、降低血糖和辅助减肥，建议用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗。无论是否合并2型糖尿病，吡格列酮均可以改善NASH患者血液生化学指标和肝脏组织学病变，但该药在中国患者中长期应用的疗效和安全性尚待明确，建议仅用于合并T2DM的NASH患者的治疗[4]。

调脂减肥药物：主要是他汀类药物。年欧洲NAFLD诊疗指南[7,9]指出，他汀类药物可用于降低低密度脂蛋白胆固醇水平，并预防心血管事件发生，但并不能促进或改善肝脏疾病。年AASLD指南推荐他汀类用于治疗NAFLD和NASH患者的血脂异常，不会增加严重肝损伤风险，虽然可以用于NASH相关肝硬化患者但不能用于失代偿期肝硬化患者。

抗炎保肝药物：肝脏炎症是肝脏疾病进展的主要病理学基础，贯穿疾病进展的各个阶段。在基础治疗的前提下，保肝药物作为辅助治疗推荐用于以下类型NAFLD患者[4]：（1）肝活检确诊的NASH；（2）临床特征、实验室及影像学检查提示存在NASH或进展性肝纤维化，例如：合并MetS和T2DM，血清氨基酸转移酶和（或）CK-18持续升高，肝脏瞬时弹性检查LSM显著增高；（3）应用相关药物治疗MetS和T2DM过程中出现肝酶升高；（4）合并药物性肝损害、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建议根据肝脏损害类型、程度及药物效能和价格选择1种保肝药物，疗程需要1年以上。对于血清ALT高于正常值上限的患者，口服某种保肝药物6个月，如果血清氨基酸转移酶仍无明显下降，则可改用其他保肝药物。常见保肝药物包括甘草酸制剂（甘草酸单铵半胱氨酸、异甘草酸镁等）、双环醇、还原型谷胱苷肽、水飞蓟类、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸（UDCA）等[10]。

（图片来源网络）

从肝损伤机制来看，甘草酸单铵半胱氨酸更适合抗炎保肝治疗。甘草酸可以直接与花生四烯酸代谢途径的启动酶-磷脂酶A2（PhospholipaseA2）结合，抑制膜磷脂分解，起到保护肝细胞膜的作用。通过与磷脂酶A2结合以及与作用于花生四烯酸使其产生炎性介质的脂氧化酶结合，选择性地阻碍这些酶的磷酸化而抑制其活化，从而发挥抗炎的作用。也可以显著抑制I、II型前胶mRNA的表达，减轻肝细胞的炎症反应，同时甘草酸的糖皮质激素样作用可以降低谷氨酸羟化酶活性，促进胶原降解，从而缓解肝纤维化。还能够抑制乙肝病毒感染细胞的外分泌，抑制肝细胞内的病毒，保护肝细胞的进一步损伤。半胱氨酸作为还原型谷胱甘肽的前体，能够提高内源性谷胱甘肽的含量，谷胱甘肽可通过参与中和氧自由基，减少自由基对生物膜的攻击，抗脂质过氧化损伤及解毒等作用而发挥保护作用。甘草酸单铵半胱氨酸结合抗炎解毒双重机制，达到抗炎保肝的作用。

中药方剂：中医治疗应当分期论治，疾病初期的治疗方法主要为疏肝理气、健脾和胃；中后期的治疗方法主要为健脾益肾、化瘀散结，佐以清热化湿。重症患者应采取中西医结合治疗[11]。

特殊人群：加强健康宣教，改变生活方式，是儿童NAFLD的一线干预方案。目前没有针对儿童NAFLD疗效确切的药物，可根据临床需要采用相关药物治疗代谢危险因素及合并症。预防及减轻肝脏脂肪变性及纤维化的药物有二甲双胍、维生素E及护肝药（其中甘草酸单胺半胱氨酸是唯一说明书中推荐可用于儿童的甘草酸制剂）。此外，还有他汀类药物、益生菌、手术治疗[12]。

手术治疗[4]

减肥手术：目前尚无足够证据推荐减肥手术治疗NASH，对于严重的或顽固性肥胖患者及肝移植术后NASH复发的患者可以考虑减肥手术。亦可考虑给严重的病理性肥胖或减肥治疗失败的受体以及合并肝纤维化的NASH供体进行减肥手术。AASLD指南指出，前肠减肥手术作为专门治疗NASH的特定治疗仍旧为时过早。

肝脏移植手术：NASH患者肝移植的长期效果与其他病因肝移植相似，特殊性主要表现为年老、肥胖和并存的代谢性疾病可能影响肝移植患者围手术期或术后短期的预后，肝移植术后NAFLD复发率高达50%，并且有较高的心血管并发症的发病风险。为此，需重视NASH患者肝移植等待期的评估和管理，以最大限度地为肝移植创造条件。肝移植术后仍须有效控制体重和防治糖脂代谢紊乱，从而最大限度降低肝移植术后并发症发生率。

综上所述，目前国内外NAFLD治疗指南很多，临床上还没有特效的药物用于治疗NAFLD。但对于NAFLD的患者第一阶梯的治疗为基础治疗，包含改变生活方式、节食、运动、减重、戒酒；控制原发基础疾病或伴随疾病；祛除病因和诱因，停用肝毒性药物。目的是减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退。第二阶梯的治疗为抗炎保肝的治疗，适用于部分的NAFLD患者，常见的保肝药物有甘草酸制剂（甘草酸单铵半胱氨酸、异甘草酸镁等）、双环醇、水飞蓟素（宾）、多烯磷酯酰胆碱、熊去氧胆酸等，建议根据肝脏损害类型、程度及药物效能和价格选择药物。

参考文献

1.刘艳民,曾静,范建高.亚太地区非酒精性脂肪性肝病指南简介[J].使用肝脏病杂志.,20(5):VII-VIII.

2.WONGVW,CHANWK,CHITTURIS,etal.TheAsia-PacificWorkingPartyonNonalcoholicFattyLiverDiseaseGuidelinesPart1efinition,riskfactorsandassessment[J].JGastroenterolHepatol,,33(1):70-85.

3.杨蕊旭,范建高.非酒精性脂肪性肝病的流行特征[J].传染病信息.,31(2):-.

4.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(更新版)[J].现代医药卫生,,34(5):-.

5.刘应莉,张秋瓒.《年亚太工作组非酒精性脂肪性肝病指南》摘译[J].临床肝胆病杂志.,33(12):-.

6.NagaChalasani,ZobairYounossi,etal.TheDiagnosisandManagementofNonalcoholicFattyLiverDiseaseracticeGuidanceFromtheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].HEPATOLOGY.,67(1):-.

7.张聪,黄一沁,陈洁.非酒精性脂肪性肝病的生活干预疗法研究进展[J].山东医药.,58(2):-.

8.牛海艳,李海,丁玉平.非酒精性脂肪性肝病的治疗进展[J].临床肝胆病杂志.,34(2):-.

9.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL),EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD),EuropeanAssociationfortheStudyofObesity(EASO).EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease[J].ObesFacts,,9(2):65-90.

10.中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会.非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见(年)[J].中国中西医结合消化杂志.,25(11):-.

11.中华中医药学会脾胃病分会.非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见()[J].中医杂志.,58(19):-.

12.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华医学会儿科学分会消化学组,中华医学会儿科学分会青春期医学专业委员会,《中国实用儿科杂志》编辑委员会.儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识[J].中国实用儿科杂志.,33(7):-.

供稿人：张小倩李晅朴