北京看白癜风比较好的医院是哪家 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/ 研究历史发展的亮点
脂肪肝（Fattyliver，FL）一词是年Rokitansky在肥胖患者病理检查发现肝脏有脂肪贮积而命名的。年Ludwigetal将无饮酒史的肥胖和糖尿病（DM）患者出现的FL和肝小叶炎症病变命名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）后，才步入NAFLD研究时代。35年来，其研究发展的主要亮点如下。
1.流行病学和自然史的研究
90年代后，随着对肥胖和DM的流行病学调查研究的开展，才真正有了NAFLD自然史的研究。目前，发达国家在有风险因素人群中NAFLD患病率每年约增加2%。随访15年以上的研究表明，15%～20%NAFLD患者有进展为肝硬化的风险。NAFLD的死亡率较普通人群高约2倍。心血管病及肿瘤的非肝病相关死亡率（NLRM）高于肝病相关死亡率（LRM），NAFLD已成为威胁全球人类健康的要害疾病。2.发病机理的“打击”假设
“二次打击”提出胰岛素抵抗（IR）为形成FL的始动因素，继而发生氧化应激（Oxidativestress，OS）、细胞因子释放和线粒体（Mitochondria,MT）功能不全，引发炎症反应。“三次打击”提出凋亡-炎症-Hh通路介导纤维化进展。“多重打击”提出NAFLD的发生发展是适应性反应，PNPLA3基因突变、肠道菌群(Gutmicrobiota,GM)-肠肝轴对话、mt-内质网应激（Endoplasmicreticulumstress,ERS）对话在适应失调中起关键作用。3.临床表型内涵的新意
先后提出NAFLD是遗传-环境-代谢应激性肝病，是一种mt疾病、脂肪毒性肝病。在提出NAFLD是代谢综合征（Metabolicsyndrome,MS）的肝脏表现后，又提出NAFLD相关代谢性炎症应激综合征的新概念。
4.临床实践诊疗指南的出台
年后有8个国家或地区公布了NAFLD诊疗指南。英国公布了NASH肝移植指南，EASL-ALEH公布了无创检查评估指南。
5.转化医学研究
此领域进展最慢。年一项荟萃分析表明，总共项NAFLD临床试验中仅49项为RCT，其中高质量的仅23项。年～年NASHCRN发起吡格列酮或维生素E治疗NASH的PIVENS研究，其后7个相关的后续研究包括DM家族史、病理诊断与临床关联、CK-18的评估、脂肪组织（AT）的IR、代谢谱分析预测治疗应答反应、治疗费用效应分析等，这一系列研究被誉为是转化医学研究的典范。AASLD-FDA最近提出发展NASH药物和生物标志物临床研究指导意见，这些将有利于促进转化医学研究的发展。
临床不确定性的挑战
1.不确定性的证据
依据现有数据库提供的相关信息和动物模型与临床实践存在的差异，临床实践与指南的不一致性对全球现有多项研究项目的分析，面临的临床不确定性挑战主要有流行病学调查中代谢风险因素（MRFs）不能反映现实生活人群的真实患病率，缺乏完善的诊断及识别处于进展期患者的相应手段，对肝外并发症的认识滞留在MS阶段，现有的治疗仍停留在30年前的水平等。
2.指南与临床实践的差距
指南内容有40%缺乏循证医学的证据，按指南治疗的依从性仅约40%～70%。现行的排他性诊断策略不合理，不能适应病因和临床表型进展的要求。NASH病理诊断标准未统一，脂肪消失型NASH（Burnt-outNASH）误诊率30%，缺乏应答指导治疗原则（RGT），不能预测对治疗有/无应答反应。
认知新理念，拓展临床新视角
1.NAFLD是系统性疾病
NAFLD是多种调节通路失调的系统性疾病，需发展一个以MRFs、IR、脂肪毒和系统性炎症状态为内涵的积极定义。单纯性FL（SFL）和NASH可能是两个相互独立的实体，SFL为AT-IR介导的肝脏甘油三酯（TG）贮留，NASH则是以系统性IR为背景的非TG脂肪毒损伤，无论是SFL或NASH，均可通过AT-肝轴、GM-肠肝轴、PAMPs/DAMPs-PRRs轴等协同扩大襻，引起系统性代谢炎症改变。最近，报道对瘦人和肥胖者NAFLD随访11年的结果表明，前者总死亡率高于后者，关键为NLRM对临床结局的影响。2.NAFLD相关代谢炎症应激性综合征
自从Calwelletal将MS分为两型，即Ⅰ型为经典MS不伴FL，Ⅱ型为FL伴MS。有人进一步发展了NAFLD肝外并发症的研究。NAFLD可扩大MS组分并增加其他非MS组分，这些新关联共同组成代谢炎症性应激综合征。其中包括DM前期、慢性肾病、胆石症、延迟睡眠相综合征（DSPS）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）、卵巢多囊综合征（PCOS）、维生素D缺乏、骨质疏松、肌减少、黄棘皮症、银屑病、高尿酸血症、代谢紊乱铁负荷综合征（DIOS）、甲状腺功能低下、生长激素缺乏、性腺功能低下、高凝低纤溶病变、炎症性动脉栓塞综合征等。随着“炎症变”（Metainflammation）概念的发展，临床很可能还会发现其他新关联组分。3.NAFLD/MS与肿瘤的发生
NAFLD及MS各组分可作为肝内外肿瘤发生的独立风险因素。最近报道，NAFLD/MS相关癌症发病率较过去20年有明显的升高，全球3.6%新增癌症与肥胖相关。NAFLD相关癌症中肝细胞癌和直结肠癌相对多见，肥胖/DM还与食管癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、绝经期后乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌、前列腺癌、非何杰金淋巴瘤等的发生有关。NAFLD/MS有诱癌发生的代谢共生（Metabolicsymbiosis）基础，其诱癌始动因子可能是OS、DNA突变和干细胞表型改变等。相关促进因子包括生长因子生物利用度水平增加、性激素失稳态、炎症相关细胞因子及免疫调节失常、腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）-mTOR通路失调、GM改变和DIOS影响等。为探讨NAFLD/MS相关肿瘤负担的潜在威胁，需加强分子流行病学和临床前瞻性队列研究。
发展药物靶向干预
1.干预的相关生物学通路
JNK/NFκB多功能通路、脂肪生成的DNL通路、IR的DAG-PKC通路、GM-肠肝轴、mt-OS通路、UPR/XBP1-ERS通路、脂肪毒-caspase通路、AMPK-PPARs通路、脂联素/BA-FXR通路、SREBP-LXR通路、肝mTOR通路、TGFβ-smad3通路、JAK-STAT3通路、Hh形态形成通路等，都是影响NAFLD发生发展的关键通路。
2.目前在研的新药
caspase抑制剂、益生菌及益生元（Rifaximin）、神经酰胺阻抑剂Fenretinide、CCR2-CCR5拮抗剂（Cenicriviroc）、多不饱和脂肪酸EPA-E、AMPK激活剂Oltipraz、GLP-1激活剂Exanatide、PPARα/δ双激动剂GFT、SREBP/LXR阻抑剂NorUDCA、FXR激活剂奥贝酸、FA-BA偶合物Aramcho、UDCA-CPE偶合物和抗纤维化的赖氨酰胺氧化酶抑制剂Simtuzumab等。
3.多层面靶向干预面临挑战
（1）影响组织学/代谢表型的生物学通路及其相关信号分子的作用机制仍未明了；
（2）以往偏重于对疾病持久性机制的研究，而应加强对修复相关机制如干细胞的活化、再生、细胞/基质对话、微循环及代谢重编程序调控等的研究；
（3）有些动物模型不能复制人类NASH病变，尤其是IR相关病变。应汲取的教训如选择性caspase抑制剂、抗TNF-α、ω-3PuFA、AMPK激活剂藜芦醇及益生菌等未能在临床研究中验证临床前模型的效果；
（4）药物干预可能影响机体适应性反应，如外源性抗氧化剂可削弱轻度OS的保护性反应，反而增高活性氧簇（ROS）的水平；
（5）临床试验的设计、样本量、临床结局及替代终点的设定不符合要求；
（6）有/无生活方式干预出现偏倚对疗效评价的影响。这些问题均是在发展临床转化医学研究所面临的挑战。
曾民德教授简介
上海交通大医院消化内科学教授，上海市肝病学会名誉主任委员，中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长、药物性肝病学组名誉组长，《肝脏》杂志主编，《中华肝脏病杂志》《胃肠病学》等杂志副主编。
长期从事消化、肝病的基础和临床研究，是我国脂肪性肝病研究领域的奠基人，在肝纤维化和新药临床研究方面作出了突出贡献，为国内著名的消化和肝病专家。承担了多项国家级和省部级课题，发表SCI和国内核心统计源期刊学术论文余篇，包括2篇发表在国际一流期刊Hepatology杂志；科研成果曾获年国家科技进步二等奖、年上海市科技进步一等奖以及多项省部级奖项。主编《肝脏与内分泌》、《脂肪肝》、《胃肠病学实验室检查指南》、《脂肪性肝病》和《胆汁淤积性肝病》，参编20余本专著。
本文摘自《实用肝脏病杂志》
爱肝联盟是什么?
爱肝联盟是国内百余位肝病相关学科专家，联合《大众医学》杂志、《实用肝脏病杂志》共同发起的肝病患者关爱平台。
顾问：翁心华曾民德管又飞魏来侯金林贾继东蔡威杨秉辉陈成伟王贵强徐小元任红
主席：段钟平庄辉
执行主席：范建高
共同主席：厉有名高鑫王炳元
