临床必备如何治疗苯二氮依赖上了 [复制链接]

苯二氮?类药物依赖在临床中相当常见。3月23日发表于《新英格兰医学杂志》的综述中，德国慕尼黑大学MichaelSoyka博士对这一临床现象进行了回顾，并给出了治疗建议。以下为上半部分，即苯二氮?类药物的药理学特征、临床使用及副作用。

物质使用障碍概述

曾用于定义物质使用相关障碍的术语很多，包括「成瘾」、「滥用」（DSM-IV）、「有害使用」（ICD-10）及「依赖」等。长期摄入一种药物可导致药效的耐受（如中毒所需剂量提高或使用者体验下降等）及躯体依赖。具体来看：

▲「成瘾」表现为强迫性地寻求药物，或对一种药物的强烈愿望，而不顾上述行为可能带来的严重躯体及社会后果。

▲滥用和有害使用分别基于药物使用所带来的种种躯体及心理后果。

▲依赖的定义基于一组躯体、心理及行为症状。根据ICD-10，如果在前一年满足以下≥3个标准，即可被视为依赖，包括针对用药的强烈的渴望或冲动、难以控制用药、戒断症状、耐受证据、忽略其他快乐及兴趣、明知有害后果的情况下持续用药。

DSM-5已删除了滥用及依赖的分类学界线，采用11条标准将患者分为轻度（满足2-3条）至重度（满足6条及以上）。

物质使用障碍的关键要素包括用药剂量增加、耐受及寻求药效、失控。上述诊断标准和定义适用于所有种类的滥用药物，包括苯二氮?类药物等处方药。然而，非精神障碍个体使用药物主要是出于娱乐消遣的目的，上述标准对于这一群体可能更适用；而对于精神障碍个体，该标准可能不太适用，甚至可能造成问题。

了解苯二氮?

药理学特征

苯二氮?药理学效应示意图（SoykaM.）

第一种获批进入临床实践的苯二氮?类药物为氯氮?，该药于上世纪六十年代上市。今天，市面上约有35种苯二氮?类衍生物，其中21种在全球范围内获得批准。这些药物均可特异性结合γ-氨基丁酸（GABA）A型（GABAA）受体，升高抑制性神经递质GABA与受体的亲和力。

GABA与GABAA受体亲和力的升高可增加氯离子通道的开放频率，进而升高GABA在中枢神经系统的抑制效应。因此，苯二氮?类药物并不直接激动受体。GABAA受体由很多亚单位构成（α1-α6，β1-β3，γ1-γ3）及变体，而助眠药主要结合α1亚单位。GABAA受体的功能可通过PET扫描加以测量。

基于药理学特征，我们难以明确划分哪些苯二氮?的抗焦虑效果更强，哪些助眠效果更强；但无论如何，苯二氮?已经完全取代了巴比妥类药物等安全性较差的助眠药物。苯二氮?类药物吸收良好，与蛋白质的结合率高，主要通过两条通路代谢：葡萄糖醛酸化结合及微粒体氧化。一些苯二氮?类药物已经具有羟基（如奥沙西泮及劳拉西泮），进而直接经由葡萄糖醛酸化代谢，此类苯二氮?的半衰期往往较短；然而，大部分苯二氮?类药物在葡萄糖醛酸化之前须经历去甲基化或氧化过程，半衰期也相应较长，在体内蓄积的风险较高。

很多苯二氮?的代谢产物具有药理学活性。下表为主要苯二氮?类药物及其相关代谢产物的半衰期。短效苯二氮?主要用作助眠药（如三唑仑），而长效苯二氮?（如地西泮及氯硝西泮）常用作抗焦虑或抗癫痫药物。一些证据显示，半衰期较短的苯二氮?更容易产生依赖。此外，苯二氮?还可增强阿片类药物的镇静效应。

临床使用

基于临床效应的不同，苯二氮?类药物可分为抗焦虑药及助眠药。然而从原则上看，苯二氮?均具有抗焦虑、助眠、肌松、抗惊厥、致遗忘的作用，可作为镇静剂及治疗包括酒精戒断在内的戒断症状。

短期（2-4周）使用时，苯二氮?相对比较安全；然而一旦超出这一时间范围，其安全性仍有待确认。证据表明，使用苯二氮?超过1个月的患者中，近一半产生了药物依赖。苯二氮?单药过量导致中毒致死的风险较低。

副作用

苯二氮?类药物的主要缺点及剂量依赖性副作用包括困倦、萎靡、疲乏、过度镇静、呆滞、次日的宿醉效应、注意力及维持注意力受损、依赖潜力、停药后症状反跳（如原有疾病再度出现，通常是睡眠障碍）、肌张力低下及共济失调。苯二氮?类药物可显著损害驾驶能力，升高交通事故风险；跌倒及骨折风险同样显著升高。

重症肌无力、共济失调、睡眠呼吸暂停综合征、慢性呼吸功能衰竭、脊髓小脑共济失调、闭角型青光眼、中枢神经抑制剂急性中毒者不应使用苯二氮?类药物。反常反应（paradoxicalreactions）在使用苯二氮?的65岁以上老年人中并不鲜见，精神运动性迟滞及认知紊乱（记忆力下降、难以注意及集中注意力等）也可能发生。

此类药物不建议用于治疗老年个体的失眠、激越或谵妄，如需使用，则应限制在短期内应用；其遗忘效应可能导致记忆「缺口」，尤其是在高剂量下。至于长期使用苯二氮?是否与脑萎缩及痴呆相关，目前尚存争议。

（未完待续：苯二氮?依赖及其治疗）

如何选用苯二氮?类药物？

如何停用苯二氮?类药物？

文献索引：SoykaM.TreatmentofBenzodiazepineDependence.NEnglJMed;:-

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